Investigadores del CNIO descubren que la proteína CCDC6-RET, implicada distintos tipos de cáncer, se autoactiva

El hallazgo, publicado en `Nature Communications`, abre vías a buscar formas de bloquear esta proteína y considerada un antiguo problema no resuelto en la investigación del cáncer.

CCDC6-RET fue descubierta hace más de tres décadas y ha sido muy estudiada por su papel en el cáncer de tiroides y del adenocarcinoma pulmonar, pero "las bases moleculares y estructurales de su mecanismo de acción (oncogénico) han seguido siendo en gran medida desconocidas", escriben los autores, Iván Plaza, jefe del Grupo de Quinasas, Fosforilación de Proteínas y Cáncer del CNIO, autor principal y firmante del trabajo, y Ana Martín-Hurtado primera autora.

Los investigadores explican que, a veces, dos genes se fusionan de manera anómala y dan lugar a una entidad única. Hay genes más propensos que otros a fusionarse, y a menudo cuando lo hacen facilitan la formación de tumores. Las proteínas expresadas por esos genes de fusión son `quimeras` que pueden ser mucho más activas que las proteínas derivadas de los genes aislados.

Un gen con tendencia a la fusión es RET, que en su forma `normal` -no fusionada-, es importante para la multiplicación y división celulares. La proteína CCDC6-RET, en que se centra la nueva investigación del CNIO, resulta de la fusión de RET con otro gen. CCDC6- RET ya está siendo estudiada como diana terapéutica, pero no se conocían ni su estructura, ni sus mecanismos detallados de acción.

El nuevo estudio caracteriza la arquitectura de CCDC6-RET y descubre que puede activarse por sí sola -sin interferencia de otras proteínas-. También desvela que esa autoactivación ocurre a una velocidad mucho más rápida que la activación de la proteína expresada sólo por el gen RET. Al ser una proteína oncogénica, la aceleración resulta especialmente relevante.

El grupo del CNIO ha conseguido identificar el mecanismo de esa autoactivación. La proteína normal de RET se va activando al ir añadiendo un grupo fosfato a cada uno de sus componentes, uno tras otro, de manera progresiva. Los grupos fosfatos proceden de moléculas ATP, que actúan como combustible de los procesos celulares. La molécula que queda como resto de ese proceso, una vez que la ATP pierde el grupo fosfato, se denomina ADP.

Sin embargo, los autores del estudio han visto que CCDC6-RET activa todos sus componentes a la vez, y que, después de tomar un grupo fosfato de la molécula ATP, es capaz de volver a tomar energía de ADP. Algo así como si se pudiera volver a llenar el depósito de un vehículo con los gases del tubo de escape. Es la primera vez que se detecta esa realimentación.

"Se conocían proteínas quinasas que utilizan específicamente el ADP, pero es la primera vez que se describe una quinasa capaz de usar tanto ATP como ADP", destaca Plaza. Los investigadores creen que esta capacidad puede asociarse al hecho de que el metabolismo tumoral es distinto al de las células normales.

La capacidad de emplear dos fuentes de energía distintas -ATP y ADP- podría conferir a la proteína oncogénica mayor flexibilidad, lo que ayudaría a las células tumorales a adaptarse a condiciones adversas, como la escasez de nutrientes o la acción de fármacos dirigidos.

Para Plaza, "es importante diseccionar al detalle el mecanismo de activación de CCDC6- RET". Estos resultados sugieren que los tratamientos actuales dirigidos contra las fusiones de RET podrían no ser completamente eficaces si no tienen en cuenta este doble mecanismo de activación. En consecuencia, el estudio abre la puerta al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas más precisas.

El nuevo estudio reconstruye un modelo tridimensional de la proteína de fusión CCDC6- RET. Mediante la combinación de diversas técnicas de biología estructural e inteligencia artificial han visualizado la arquitectura de la proteína inactiva (antes de unirse al ATP) y también de la forma activa, así como de los cambios asociados a dicha activación, y describen la estructura de esos modelos.

"Esta es la primera fusión oncogénica del gen RET de la que se obtiene información detallada a nivel estructural y de mecanismo molecular. Es fundamental, porque podemos aplicar nuestra metodología y enfoque a otras fusiones de RET, de las que se han descrito recientemente unas 20, implicadas en otros tipos de cáncer", concluye.