Descubren que los metabolitos oxidados del colesterol podrían ser marcadores tempranos de prediabetes

El trabajo ha demostrado que la ausencia de la enzima CYP7B1, implicada en el metabolismo del colesterol, provoca una acumulación de 25-hidroxicolesterol, que altera la salida de lípidos del hígado.

Estos resultados son fruto de una colaboración entre varios grupos del CIBER del área de Obesidad y Nutrición (CIBEROBN) y el área de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV) en la Universidad de Zaragoza, el Instituto de Nanociencia y Materiales de Aragón (INMA), el Instituto de Investigación en Ingeniería de Aragón (I3A) y la Universidad de Wisconsin (EEUU).

"La carencia de esta enzima CYP7B1 altera el metabolismo hepático del sistema que exporta los lípidos, así como los niveles de la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGFBP2)", explica Jesús de la Osada, jefe de grupo del CIBEROBN y uno de los investigadores que lideran el estudio junto con Cristina Nerín, Martín Laclaustra y Aron M. Geurts.

El equipo añade que "se considera que la hipersecreción de lípidos hepáticos en lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) es un fenómeno de resistencia a la acción de la insulina, lo que se observó con curvas de tolerancia de glucosa normales". Los cambios aparecen antes de que se modifique la tolerancia a la glucosa, por lo que podrían ser indicadores precoces de prediabetes.

Los equipos estudiaron ratas macho con el gen Cyp7b1 inactivado en la copia materna y paterna y observaron la ausencia de expresión de ARNm de Cyp7b1 en el hígado, el intestino delgado, el tejido adiposo y el músculo. "Dado que dicha enzima metaboliza el colesterol, estudiamos sus metabolitos y encontramos niveles elevados de 25-hidroxicolesterol en el hígado de las ratas con el gen inactivado", ha señalado Martín Lacaustra, investigador del CIBERCV, Universidad de Zaragoza e Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón. Además, ha añadido que "cuando se sometió a ayuno a estos animales, los niveles de triglicéridos en plasma aumentaron".

INACTIVAR CYP7B1 CON INGENIERÍA GENÉTICA CRISPR/CAS9

Para validar estos resultados en un modelo humano, los equipos desarrollaron una línea celular de hígado usando técnicas CRISPR/cas9 (una herramienta molecular utilizada para editar o corregir el genoma de cualquier célula) para que no tuviesen la proteína CYP7B1. "Analizamos la expresión génica en los dos tipos de células (modificadas y sin modificar) y vimos que las células modificadas también mostraron cambios en la enzima FASN (Fatty Acid Synthase), enzima responsable de la síntesis de ácidos grasos, e IGFBP2, lo que refuerza la idea de que los efectos observados no son específicos de la especie animal", explican los autores.

El jefe de grupo del CIBEROBN estima que "disponer de un marcador como el 25-hidroxicolesterol, que puede ser un indicador muy precoz de la existencia de prediabetes, puede ayudar a discriminar sujetos con riesgo de evolucionar hacia diabetes y que requieran una intervención más controlada de los que no existe tal riesgo".

"Así, CYP7B1 estaría actuando como un regulador temprano del metabolismo hepático, influyendo en la secreción de lípidos y en la expresión de IGFBP2", concluyen los autores.

La línea futura de este trabajo será validar estos metabolitos en sujetos que presentan síndrome metabólico, pero no tienen diabetes, así como sus cambios con diferentes dietas.